La de-extinción molecular, el dominio Archaea y sus potenciales antibióticos (archaesins) descubiertos con ayuda de IA
En la actualidad, la resistencia antimicrobiana a antibióticos es un problema serio y la búsqueda de nuevas moléculas con actividad antibiótica es una tarea urgente y que requiere nuevos enfoques. En un artículo publicado en Nature en 2024, Wan y colaboradores utilizaron una técnica denominada de-extinción molecular, que según los autores, brinda una ventana al pasado buscando compuestos todavía no explorados. Ellos utilizaron aprendizaje profundo (Deep Learning) para explorar los proteomas de especies extintas, lo que ellos llaman “extinctoma”, en busca de péptidos con potencial antibiótico Fig 1. El método, llamado APEX, puede examinar millones de fragmentos proteicos en poco tiempo y sugerir cuàles de estos fragmentos valen la pena sintetizar y probar en laboratorio. El programa analiza secuencias cortas de de proteínas de 8 a 50 aminoácidos de longitud para predecir su actividad antimicrobiana. Con este enfoque, los investigadores examinaron más de 10 millones de fragmentos de péptidos y hallaron 37,176 candidatos con posible actividad antimicrobiana de amplio espectro, de los cuales más de 11,000 no se encuentran en organismos actuales, sino en organismos extintos de los que fue posible recuperar sus genomas.
A partir de esos candidatos, se sintetizaron 69 péptidos y se evaluaron frente a patógenos clínicos. El 59 % resultó activo, y varios fragmentos, como mammuthusin-2, perteneciente a mamuts, elephasin-2 proveniente de elefantes de colmillo recto, hydrodamin-1 de vaca marina antigua, mylodonin-2 de perezoso gigante y megalocerin-1 de alce gigante (Fig. 4), demostraron buena actividad en ratones con infecciones cutáneas. Estos péptidos actúan despolarizando la membrana citoplasmática, en contraste con los antibióticos conocidos que atacan la membrana externa
Este estudio no solo nos prueba el poder que combina IA y paleoproteómica, sino que abre puertas hacia el descubrimiento de antibióticos con mecanismos novedosos, capaces de ampliar el repertorio terapéutico en nuestro catálogo de compuestos usados para combatir infecciones resistentes.
Otro estudio analizó a microorganismos pertenecientes al Dominio Archaea, estas formas de vida, distintas a bacterias y eucariotas, han sido tradicionalmente ignoradas como fuente de antibióticos. A diferencia de bacterias y hongos, que desde hace un siglo nos han proporcionado antibióticos, sin embargo, las Archaea se consideraban irrelevantes para la medicina, en parte, porque casi nunca causan enfermedades humanas. Después, su cultivo y estudio resultan complicados, muchas son extremófilas y requieren condiciones poco accesibles en un laboratorio. Y es apenas en años recientes que se les está presntando la suficiente atención. El trabajo publicado en Nature Microbiology en agosto de 2025 analizan un conjunto de proteínas codificadas por cientos de especies de Archaea, con la misma herramienta computacional que había servido para rastrear antibióticos en genomas de animales extintos. Utilizando el modelo de aprendizaje profundo APEX, los investigadores analizaron 193 millones de fragmentos proteicos provenientes de 233 especies de Archaea (Extended Data Fig. 1).
El resultado es que existen 12,623 candidatos a péptidos con actividad antimicrobiana, estos péptidos, llamados archaeasinas, representan un arsenal químico que había permanecido inexplorado. Para comprobar si la predicción era correcta, se sintetizaron 80 archaeasinas en el laboratorio. De esas 80 archaeasinas, el 93 % mostró actividad antimicrobiana in vitro contra bacterias de alta relevancia clínica, incluyendo algunos de los patógenos más temidos por su resistencia como Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae o Pseudomonas aeruginosa (Fig 1).
La Figura 2 del artículo ilustra cómo los investigadores caracterizaron los péptidos antimicrobianos derivados de Archaea, combinando análisis de actividad y estructura. El heatmap del panel a muestra que estos péptidos son capaces de inhibir bacterias resistentes clínicamente importantes, tanto Gram-negativas como Gram-positivas, incluyendo CRE (colistin-resistant Escherichia coli), MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) y VRE (vancomycin-resistant Enterococci), con concentraciones mínimas inhibitorias que se comparan favorablemente con antibióticos conocidos como polimixina B. Los paneles b–d revelan que la actividad de los arqueasinas está estrechamente relacionada con su estructura secundaria, que varía según el entorno químico: agua, soluciones parcialmente hidrofóbicas (TFE: trifluoroetanol) o condiciones que simulan membranas celulares (SDS 10mM en agua que forma micelas). Estos resultados sugieren que la efectividad de los péptidos depende de su capacidad de adoptar conformaciones específicas que faciliten la interacción con las membranas bacterianas, destacando a los archaeasinas como una nueva clase de antibióticos con propiedades estructurales únicas.
Un hallazgo interesante del estudio con el modelo APEX fue la evaluación de la interacción entre pares de péptidos antimicrobianos (EPs-Encrypted Peptides) predichos en Archaea. Ya que muchos organismos actuales producen cócteles de péptidos que actúan de manera cooperativa para defenderse de patógenos, los autores exploraron si algo semejante ocurría en las secuencias ancestrales reconstruidas. Se seleccionaron 79 pares de péptidos provenientes de genomas arqueanos estrechamente relacionados filogenéticamente (distancia ≤8 en el árbol evolutivo) y ensayaron su actividad conjunta contra la bacteria multirresistente Acinetobacter baumannii (ATCC 19606). La metodología empleada fue un ensayo checkerboard, que consiste en combinar diluciones dobles en serie de dos antimicrobianos y registrar el crecimiento bacteriano bajo cada combinación.
El análisis de los resultados se basó en el cálculo del Fractional Inhibitory Concentration Index (FICI), una métrica que permite diferenciar entre distintos tipos de interacción, en donde se dice que hay una interacción sinérgica si el valor de FICI ≤ 0.5, esto indica que el efecto combinado supera ampliamente al de cada péptido por separado. Cuando es aditiva, los valores del FICI son 0.5 < FICI ≤ 1, en este caso los efectos se suman, sin potenciación real y finalmente, cuando la interacción es Indiferente los valores vas de 1 < FICI ≤ 2 y entonces la combinación no modifica la eficacia de los péptidos (Fig. 3). Los histogramas obtenidos revelaron que varios pares de péptidos de Archaea mostraron interacciones sinérgicas, lo que sugiere que la cooperación molecular entre antimicrobianos podría ser una estrategia muy antigua, ya presente en linajes arqueanos ancestrales. Este hallazgo abre la posibilidad de que las membranas microbianas del pasado hayan estado sometidas a presiones selectivas ejercidas por consorcios de péptidos que actuaban de forma cooperativa.
Otro hallazgo destacado fue que los péptidos arqueanos activos contra Acinetobacter baumannii no solo matan a las bacterias, sino que lo hacen mediante un ataque directo a la membrana, afectando tanto la barrera externa como la membrana citoplasmática. Esto se evidenció en la Figura 4, donde se analizaron varios mecanismos de acción complementarios. Se usó la sonda NPN y se midió la permeabilización de la membrana externa, observándose que ciertas archaeasinas incrementan significativamente la fluorescencia, similar al efecto de la polimixina B, un antibiótico conocido por romper membranas. En paralelo, la sonda DiSC3(5) reveló que otros péptidos inducen despolarización de la membrana citoplasmática, colapsando el potencial eléctrico esencial para la bioenergética bacteriana. Además, la investigación evaluó los cambios en la fluidez y rigidez de la membrana mediante Laurdan Generalized Polarization (GP). Los péptidos líderes mostraron que, tras el tratamiento, las membranas bacterianas podían volverse más rígidas o más fluidas, dependiendo del arqueasin, reflejando un daño profundo en la organización lipídica que contribuye a la muerte celular. Finalmente, los ensayos de citotoxicidad y hemólisis demostraron que estas moléculas son altamente selectivas, es decir, no dañan eritrocitos (HC50) ni células humanas HEK293T (CC50) a concentraciones efectivas frente a la bacteria. Esto indica que los archaeasins combinan potencia antimicrobiana con seguridad para células eucariotas, lo que los convierte en candidatos prometedores para el desarrollo de nuevos antibióticos.
Algunas archaeasinas alcanzaron eficacias comparables a antibióticos existentes, el caso de la archaeasin-73, que en los ensayos redujo drásticamente la carga bacteriana en modelos murinos infectados con A. baumannii. Los resultados fueron similares a los obtenidos con la polimixina B, un antibiótico que suele considerarse como último recurso en los hospitales.
Compuestos como las polimixinas desestabilizan la membrana externa de bacterias Gram-negativas, varias archaeasinas parecen interferir directamente con la membrana citoplasmática, creando despolarización y colapso energético, este mecanismo, es importante porque reduce la probabilidad de resistencia cruzada con antibióticos ya existentes.
Referencias:
-Wan, Fangping, et al. “Deep-Learning-Enabled Antibiotic Discovery through Molecular de-Extinction.” Nature Biomedical Engineering, vol. 8, no. 7, June 2024, pp. 854–71, https://doi.org/10.1038/s41551-024-01201-x.
-Torres, Marcelo D. T., et al. “Deep Learning Reveals Antibiotics in the Archaeal Proteome.” Nature Microbiology, Aug. 2025, https://doi.org/10.1038/s41564-025-02061-0.
