Las mutaciones, y los costos evolutivos de expresarse mucho: tRNAs

Cuando se estudia genética y evolución nos enseñan sobre el poder de las mutaciones y como el balance de las mismas con otras fuerzas evolutivas tienen impactos en los individuos y las poblaciones. Cuando pensamos en mutaciones, casi siempre pensamos en el efecto queda y se debe a alteraciones en el DNA genómico y es ahí donde se almacenan, heredan, etc. ¿Qué sucede con las mutaciones son producto de errores en la expresión genética elevada (transcripción)?

Los genes que se expresan elevadamente, como los tRNAs, son objeto de una mutagénesis acelerada que se conoce como mutaciones asociadas a la transcripción (TAM). Este es uno de los resultados del trabajo presentado por Thornlow et al. 2018 en la revista PNAS. Las regiones del genoma humano, entre otros organismos eucariontes modelo analizados, tienen una tasa de mutación 7 a 10 veces mayor que el resto del genoma. La tasa de mutación de los tRNAs los hace estar en un dilema evolutivo contrapuesto: una elevada tasa de mutación y una presión de selección brutal. La selección (negativa) de los tRNAs se explica debido a que evolutivamente tienen las siguientes restricciones:

1. Reconocimiento preciso de la aminoacil-tRNA sintetaza, la enzima que le carga el aminoácido correspondiente a cada tRNA.
2. La incorporación y reconocimiento por parte del ribosoma.
3. Mantener la estructura adecuada para el reconocimiento codón/anticodón del mRNA.

RNA de transferencia (tRNA) tomado de wikimedia commons

Sin tRNAs funcionales, no hay proteínas, por lo tanto la vida se compromete. Los mecanismos de TAM asociados a la transcripción elevada de las regiones de los genomas que contienen tRNAs son debido a que cuando se transcriben el DNA molde queda en cadena sencilla. Las cadenas sencillas de DNA son más sensibles a adquirir mutaciones, por ser más reactivo químicamente y quedar en libre acceso a mutágenos, entre muchas otras complicaciones (acoplamiento replicación-transcripción; formación de estructuras no canónicas DNA; híbridos RNA-DNA; deaminación de citocinas, con aumento de mutaciones C -> T en la cadena complementaria de DNA).

En el trabajo de Thornlow y colaboradores, hacen un muy bonito trabajo de genómica comparativa. Primero analizan el nivel de conservación de secuencia de tRNAs y las regiones genómicas aledañas. En las regiones aledañas hay una gran tasa de sustitución y poca conservación de secuencia, pero en la región del tRNA maduro hay una conservación mayor de la secuencia que en su vecindario.

There is a strong pattern of variation in regions flanking human tRNA genes by three measures: relative to vertebrates, by comparison with Rhesus macaque alone, and within the human population. (A) The average PhyloP score (comparing humans to 100 vertebrate species) is plotted for each position within the tRNA and flanking region across all human tRNAs. (B) Divergence between the human and M. mulatta tRNA genes and their flanking regions. (C) Frequency of low-frequency SNPs (minor allele frequency ≤0.05) across all human tRNAs. The acceptor stem (gray), D-stem (red), anticodon stem (green), and T-stem (blue) are highlighted within the tRNA both in the linear plots and in the 2D structure legend to the right (2, 61). Nucleotide numbering below the plots is relative to mature tRNA boundaries, with inner and outer flanks demarcated by a shift in mutation rate (Methods). Dotted lines surrounding plots depict 95% CIs calculated by nonparametric bootstrapping by tRNA loci. http://www.pnas.org/content/115/36/8996

Los autores discriminan la TAM basados en el tipo de sustituciones que se observan en los loci de tRNAs. Un punto interesante del trabajo es que analizan patrones de expresión para el humano a nivel global y ven correlación entre el grado de conservación del tRNA y la actividad transcripcional. Es decir, no todos los tRNAs se expresan con la misma intensidad y parece ser que los más activamente transcritos se conservan mejor. Esto puede ser interesante para predecir tRNAs de novo en secuencias genómicas ya que se puede comparar el nivel de conservación y predecir qué tRNAs son los mayoritariamente transcritos. El saber que especies de tRNAs son mayoritariamente transcritos nos puede dar pistas sobre regulación a nivel traduccional, por ejemplo.

tRNA expression is significantly correlated to both tRNA conservation and flanking region divergence. (A and B) TBP peak value (expression) is plotted versus PhyloP score (conservation) for each mature tRNA. http://www.pnas.org/content/115/36/8996

Finalmente, es muy divertido juntar a la transcripción con las mutaciones y la selección purificadora y neutra en un espacio tan pequeño y tan finamente regulado a nivel molecular y evolutivo.

Referencia:

Thornlow, Bryan P, Josh Hough, Jacquelyn M Roger, Henry Gong, Todd M Lowe, and Russell B Corbett-Detig. 2018. “Transfer RNA Genes Experience Exceptionally Elevated Mutation Rates.” Proceedings of the National Academy of Sciences 115 (36): 8996 LP-9001. http://www.pnas.org/content/115/36/8996.abstract.