Time series community genomics analysis reveals rapid shifts in bacterial species, strains, and phage during infant gut colonization.
1. Sharon, I. et al. Time series community genomics analysis reveals rapid shifts in bacterial species, strains, and phage during infant gut colonization. Genome research 23, 111–20 (2013).
The gastrointestinal microbiome undergoes shifts in species and strain abundances, yet dynamics involving closely related microorganisms remain largely unknown because most methods cannot resolve them. We developed new metagenomic methods and utilized them to track species and strain level variations in microbial communities in 11 fecal samples collected from a premature infant during the first month of life. Ninety six percent of the sequencing reads were assembled into scaffolds of >500 bp in length that could be assigned to organisms at the strain level. Six essentially complete (∼99%) and two near-complete genomes were assembled for bacteria that comprised as little as 1% of the community, as well as nine partial genomes of bacteria representing as little as 0.05%. In addition, three viral genomes were assembled and assigned to their hosts. The relative abundance of three Staphylococcus epidermidis strains, as well as three phages that infect them, changed dramatically over time. Genes possibly related to these shifts include those for resistance to antibiotics, heavy metals, and phage. At the species level, we observed the decline of an early-colonizing Propionibacterium acnes strain similar to SK137 and the proliferation of novel Propionibacterium and Peptoniphilus species late in colonization. The Propionibacterium species differed in their ability to metabolize carbon compounds such as inositol and sialic acid, indicating that shifts in species composition likely impact the metabolic potential of the community. These results highlight the benefit of reconstructing complete genomes from metagenomic data and demonstrate methods for achieving this goal.
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Control de Lectura.
Este trabajo presenta un estudio de series de tiempo de la complejidad del microbioma intestinal en niños recién nacidos. Un aspecto interesante es que, nuevamente se habla de que se han desarrollado técnicas y enfoques para el análisis y ensamblaje de las secuencias de datos. El estudio se realizó colectando once muestras fecales en una niña post-natal, durante los días 15-24 (una o dos muestras por día). Se eligieron estos días porque representan un momento critico en la colonización.
La comunidad descrita estuvo dominada por E. faecalis, así como bacterias asociadas a la piel del género Propionibacterium (dos especies). Además se describieron cuatro representantes del género Staphylococcus (y múltiples cepas). En una abundancia baja, se reconoció también un fago que posiblemente infecta a S. aureus.
A nivel de cepas, se reconocen al menos cinco cepas de S. epidermidis, dos de las cuales se pudieron ensamblar por completo. La abundancia relativa de tres de estas cepas, así como la de los fagos que las infectan, cambió dramáticamente en el tiempo.
El 96% de los datos secuenciados se pudieron ensamblar en regiones mayores a 500 pb, lo que permitió asignarlos a alguna cepa en particular. Aproximadamente el 1% de los datos fue ensamblado en su totalidad. También se ensamblaron genomas virales y se asignaron a sus hospederos.
En el caso de los cambios temporales en la abundancia de S. epidermidis, los genes que posiblemente están relacionados son aquellos involucrados con la resistencia a antibióticos, metales pesados y fagos.
También se registró una disminución en la colonización de Propionibacterium acnes y un aumento en la proliferación de una cepa novedosa Propionibacterium y de especies de Peptoniphilus. Estos cambios en la composición de especies están relacionados con la habilidad para metabolizar compuestos de carbono; es decir se trata de un cambio relacionado con el potencial metabólico de la comunidad.
El microbioma intestinal juega un papel de suma importancia en la salud humana, los microorganismos presentes en este lugar afectan a procesos tan trascendentes como el desarrollo y la función del sistema inmune, el procesamiento de nutrientes y la toma de energía en el huésped. Existen enfermedades relacionadas con una composición anormal de esta comunidad, que en algunas ocasiones puede desencadenar un proceso inmune. Trabajos previos mostraron que los genomas de los microorganismos presentes en el intestino codifican para más de 3 millones de genes únicos, es decir 2 órdenes de magnitud más que el genoma humano. Si bien se han detectado más de 1000 especies en el intestino, algunas dominantes y otras específicas, los enfoques metodológicos y las técnicas de secuenciación y ensamblaje utilizados previamente no permitieron caracterizar a miembros individuales de la comunidad.
Dado que el uso de nuevas tecnologías de secuenciación (Illumina) y algoritmos de ensamblaje permitirían la reconstrucción de novo de genomas de especies dominantes e incluso de aquellas poco representadas, los autores de este artículo se plantearon como objetivo evaluar la composición del microbioma, relativamente sencillo, de una bebe nacida prematuramente en una ventana de tiempo de 9 días. Para lograr obtener la mayor cantidad de información, se desarrolló un “pipeline” con enfoques novedosos para el ensamblaje y el binning.
La aplicación de la estrategia planteada por los autores, les permitió reconstruir el genoma de organismos muy poco abundantes (0.05%) en la comunidad. Además lograron reconstruir genomas con 3 niveles de compleción: Esencialmente completo, cuando contaban con el 99% del genoma, casi completo (80%) y parcialmente completo (menos del 80%).
Se observó que la comunidad estaba dominada por E. faecalis, una bacteria gram-positiva y anaerobia facultativa que es común en las heces. Otras especies dominantes fueron 4 especies del género Staphylococcus, normalmente asociadas a la piel. Al evaluar la dinámica de la comunidad se detectó que hacia el final de la colonización aparece una bacteria gram-positiva y anaerobia estricta del género Peptoniphilus, no detectada previamente. Lo anterior sugiere que hay una transición en la comunidad hacia estar dominada por anaerobios estrictos.
La estrategia implementada por este grupo, permitió la caracterización de una comunidad microbiana de manera dinámica y en las etapas iniciales de la colonización del intestino. Los autores fueron capaces de identificar organismos dominantes y muy abundantes como 2 cepas de S. epidermidis, y de manera muy destacable también lograron identificar organismos poco abundantes e incluso algunos que nunca habían sido reportados. Este trabajo plantea una estrategia que aprovecha las nuevas tecnologías de secuenciación y sobre todo aplicada a una comunidad, relativamente sencilla y dinámica. Los resultados obtenidos muestran que se puede lograr el ensamblaje de genomas casi completos a partir de metagenómica sin necesidad de aislar a los organismos.
Cada vez se reconoce más la importancia de la comunidad bacteriana que habita dentro de nosotros para procesos fisiológicos como captar nutrientes y patológicos como resistencia a enfermedades. Para conocer la dinámica del establecimiento de esta comunidad, en este artículo se reporta la secuenciación y análisis de genomas de muestras fecales de un recién nacido, en los días 15 a 24, donde ocurre un evento importante de colonización del sistema digestivo por bacterias. En la figura 1 se aprecia el resultado de los procedimientos de binning, es decir, de asignación de un taxón a un grupo de secuencias. Se puede ver una En la figura 2 se observan el resumen más importante de los datos. La similitud de los genomas secuenciados en contraste con otras secuencias anotadas fue grande. Se puede ver que ciertas especies como E. faecalis, son mucho más abundantes, siendo esta una bacteria comúnmente encontrada en las heces fecales humanas, otros residentes abundantes que son relativamente comunes en el humano son bacterias del género Staphylococcus. Estas mostraron una tendencia a la dominancia por parte de dos cepas, las cuales probablemente poseen elementos genéticos que les dan resistencia a invasiones por fagos, y las cuales también, como datos de importancia médica, cargan genes para resistencia a antibióticos y además hay evidencia de que pueden llevar a cabo la transferencia horizontal de genes de forma eficiente. También aparecen bacterias del género Propionibacterium relacionadas con la homeostasis de la piel, y parece que en estas últimas se da un ajuste, pasando a ser especies anaeróbicas obligadas. En estas especies reportan cambios funcionales de dos cepas, en genes que intervienen en la utilización del ácido siálico, en glicosil-hidrolasas No sé exactamente cuál es la relevancia de la atención que se le dedica en el artículo al fago que infecta a S. epidermis. En general sus conclusiones me parecen un poco más que curiosidades en el sentido de que son poco generalizables.
La comunidad microbiana que se desarrolla en el tracto gastrointestinal está sujeto a fluctuaciones que pueden darse como resultado del consumo de medicamentos, modificaciones en la dieta, etc.; por lo que el estudio de una comunidad en un estadio no tan complejo como el que se presenta en un neonato resulta relevante para entender la dinámica de colonización. Así mismo, el uso de nuevas herramientas bioinformáticas para poder obtener genomas completos o parciales a partir del metagenoma proporciona un impulso para la detección de miembros de la población que resultan raros por ser poco abundantes. Igualmente, permite acceder a información relevante a nivel de especie y a nivel de cepa, en pos de detectar diferencias metabólicas asociadas a estos dos niveles.
Para el desarrollo de este trabajo fue muy importante el desarrollo y la eficiencia de las herramientas que desarrollaron (la pipeline para armar genomas y el organizar diferentes genomas con abundancias similares para ensamblarse a la par, el binning basado en el perfil de la abundancia de serie de tiempo y la relevancia de hacer la curación manual), y también la gran disponibilidad de secuencias de genomas de referencia completos en bases de datos.
Dentro de los resultados obtenidos destaca de forma interesante una tendencia que muestra la transición de bacterias anaerobias facultativas que dominan en estadios tempranos de la colonización, hacia anaerobios que son los dominantes en etapas tardías. De forma (relativamente) dominante se detectó Enterococcus faecalis, 4 Staphylococcus (S. epidermidis, S. hominis, S. lugdunensis y S. auresus), 2 especies de Propionibacterium (incluida una nueva especie) y una nueva especie de Peptoniphilus. Así mismo, también se detectaron fagos.
A nivel de especie, el decline de Propionibacterium acnés y la proliferación de Propi. Carrol es destacable, en tanto que a nivel de cepa, la dinámica se aprecia con los cambios en cepas de S. epidermidis del cual se observaron 3 cepas (así como 4 fagos cuyos hospederos son estas cepas). Al parecer, la diferencia en las abundancias de estas cepas durante la colonización se debe justamente a los fagos, por ejemplo, la cepa 3 mantiene una buena abundancia a lo largo del tiempo en tanto que la de su fago comienza a declinar; a diferencia de la cepa 1 cuyo fago mantiene una abundancia similar durante el periodo de tiempo estudiado. Es posible que la cepa 3 desarrolle rápidamente mecanismos de defensa contra su fago (de hecho, parecen estar presentes dos genes que codifican para el sistema de proteínas para abortar infección). Igualmente, del análisis comparativo de las secuencias de genomas obtenidos se observa evidencia de transferencia horizontal de genes entre especies relacionadas, varios genes de S. epidermidis son muy similares a genes presentes en otros genomas. Estos resultados son los que dan relevancia del estudio de la población y sus modificaciones a nivel de cepa.
A nivel de especie, el estudio comparativo de secuencias de P. acnes y Propi. Carrol permitió apreciar la semejanza de esta última respecto a P. humerusii, por lo que fueron alineados sus genomas para apreciar la sintenia entre ellos. Igualmente se observó que muchos genes reguladores y de transporte son específicos de genotipo (que dan diferencias en sus metabolismo y que puede relacionarse con la capacidad para proliferar al cambiar las condiciones del tracto gastrointestinal del bebé).
Este es un estudio de las especies presentes y su abundancia en el intestino humano durante las etapas tempranas. Los autores hicieron un análisis por series de tiempo del microbioma intestinal de un recién nacido prematuro y pudieron reconstruir secuencias parciales y totales de organismos con abundancias de hasta 0.05%. Pudieron llegar hasta el nivel de cepa e identificaron tres cepas de S. epidermis, de las cuales para dos pudieron ensamblar sus genomas y sus datos muestran cambios importantes en la abundancia de esta cepa de bacterias, mismos que coinciden con los cambios en la relación huésped/fago, de lo cual infieren que la variación es importante para la estabilidad de las especies cuando la actividad de fagos cambia. También concluyen que el cambio de abundancia de esta especie podría deberse a la diferencia en los genes que codifican para resistencia, transportadores y proteínas reguladoras. Estos resultados dan una idea de las diferencias metabólicas asociadas con los cambios de especies o cepas y dan evidencia del control de los fagos sobre las cepas de especies que son médicamente importantes.
En cuanto a los datos obtenidos de S. epidermis, los autores concluyen que hay evidencia para afirmar transferencia lateral de genes entre especies relacionadas, ya que varios genes de esta especie muestran alta similitud de secuencia con genes de otros genomas, de hecho encuentran que un operón completo (deiminasa de arginina) comparte 100% de identidad con el del genoma de S. aureus, además de genes asociados con islas de patogenicidad tanto de S. aureus como de otras especies de Stafilococos. Para S. epidermis encontraron ciertos transportadores especie-específicos (para sulfato, níquel, cobre, hierro, entre otros) y otros con función poco clara.
Algo que me pareció interesante es que desarrollaron una nueva forma de analizar datos en la que con una aproximación iterativa ensamblan simultáneamente grupos de genomas con niveles similares de abundancia, separados de todo el resto de los datos; con este método evitan que se mezclen genomas con niveles distintos de cobertura cuando se usan parámetros que sólo sirven para ensamblar a un nivel. También desarrollaron algoritmos para detectar errores de ensamblado (como gaps) y un programa de post-ensamblado manual para una inspección más detallada.
En este artículo se evaluó en un periodo de tiempo de 10 días la colonización del tracto digestivo de una recién nacida, para evaluar el tipo de bacterias que estaban colonizando el tracto digestivo en los diferentes tiempos, para esto se utilizaron herramientas y métodos de metagenomas.
Los resultados que reportan son las abundancias relativas de las especies presentes a diferentes tiempos, en donde se observa claramente un cambio en la composición de las comunidades.
Asimismo, se observó que estos cambios estaban asociados a la presencia de fagos, que inicialmente se habían detectado como profagos y que posiblemente los cambios en la composición de las bacterias se debe a la presencia de estos.
De igual manera se se compararon las necesidades metabólicas, para determinar en que situaciones se requería la presencia de ciertos microorganismos, para que la comunidad fuese funcionalmente estable.
Una gran parte de la microbiota humana se encuentra localizada en el tracto gastrointestinal, sin embargo diversos factores tales como la disponibilidad de nutrientes o presencia de patógenos oportunistas pueden generar cambios en la comunidad microbiana, cambios que se sabe son particularmente importantes durante la colonización microbiana inicial de los infantes. Debido a esto, en este trabajo se desarrolló un análisis metagenómico para monitorear las variaciones a nivel cepa y especie en la comunidad microbiana de un infante durante su primer mes de vida.
Once muestras fecales fueron colectadas de un infante, las cuales fueron secuenciadas para su posterior análisis. En el análisis de esta comunidad se encontró que estaba dominada por E. faecalis, un anaerobio facultativo, así como por otras especies del género Staphylococcus asociadas a piel. Durante la fase de ensamble de los metagenomas se pudieron ensamblar genomas casi en su totalidad, unos considerados “esencialmente completos” con un 99% y los denominados “casi completos” con un 80%. Cuando se compararon estos genomas con otros genomas publicados, se encontró que presentaban una alta similitud con estos genomas pero no en su longitud. En lo que respecta al contenido de genes, prácticamente todos presentan un porcentaje de ortólogos mayor al 89%.
Adicionalmente de los genomas microbianos, se lograron ensamblar tres genomas de fagos y uno de profago que infectan cepas de S. epidermidis. Al compararlos con genomas previamente publicados en la misma especie, se vio que estos fagos presentaban una alta similitud en cuanto a tamaño y sinentia, sin embarbo el denominado fago 46 presentaba diferencias en cuanto al contenido génico.
En este trabajo se estudiaron cambios en la variación en cuanto a abundancias en las fases tempranas de la colonización del aparato digestivo humano, estos cambios, en particular los relacionados con una cepa de S. epidermidis correlaciona con cambios en la relación hospedero:fago, lo cual indica que esta variación en las cepas es importante para la estabilidad de las especies conforme cambia la infectividad de los fagos.
Con la enorme rapidez del desarrollo de nuevas técnicas moleculares de secuenciación masiva, se ha empleado un enorme esfuerzo de generar nuevas pipelines bionformaticas que permitan el análisis de los datos de diversidad microbiana. Sharon y colaboradores se dedicaron a poder generar un minusioso trabajo de ensamblaje, cobertura, y asignación de OTUs, binning, para poder determinar la dinámica de la comunidad microbiana intestinal en bebes prematuros durante una serie de tiempo. Tratando de determinar aquellas especies “raras” en poca abundancia que un metagenoma con análisis estándar no podría identificarlas. La extracción de DNA fueron de 11 muestras fecales de recién nacidas prematuras que nacieron por cesarea. Se generaron scandfolds mayores a 500 pb para el binning y para diferentes grupos de genomas con abundancias similares fueron ensambladas simultáneamente, y desarrollaron un programa de detección de errores de ensamblado y los ensamblajes fueron curados manualmente para evitar todos los gaps de la secuenciación.
La comunidad fue dominada por E. fecalis y bacterias asociadas a la piel. Staphylococci, que son bacterias grampositiva comensales, S. aureus quien apareció en el dia 22 y S. epidermis que también se mantuvo relativamente abundante y otras dos especies de Propionibacterium; P. acnés que está asociada a la piel y producción de ácidos grasos, Propi. carrol que aparece en días posteriores al nacimiento. Aparentemente hay una transición en la microbiota de pasar de anaerobeos facultativos a bacterias que son anaeróbicas obligadas. Las cepa Propi carrol y la variedad pepto carrol no habían sido descritas previamente pero se cree que son bacterias nativas de la piel aunque parecen tener una buena adaptación a las condiciones del intestino. Durante la dinámica de la abundancia de S. epidermis se identificaron tres cepas distintas siendo dominantes la cepa 1 y 3 que solo se distinguían por regiones SNPs, en lo demás compartían aprox del 90 % similitud. Cada una de las cepas era infectada por fagos específicos. El aumento de la abundancia de la cepa 3 era acompañada por la disminución de la cepa 1. La cepa 3 presentaba un sistema de bacteriófago (abi). Mientras que la cepa 1 contenía regiones completas de mec y sus reguladores mecR1 y mecI que llegaban a ser susceptibles a la meticilina, la cepa 3 presentaba ausencia del regulador mecI que provocaba resistencia a la meticilina. Los fagos que infectaban a la cepa 3 se catalogaron como 46 y 16 que disminuían la abundancia del fago 46 después del día 17 reconociendo que la cepa 3 tenía una rápida adaptación a contrarrestar la infección por este fago. Ambos fagos no habían sido descritos en genomas anteriores y la mayoría de sus genes son hipotéticos excepto por codificación de transpotasas.
El propi carrol y P. acnés difieren es sus genes relacionados al ácido sialico. P. acnes lleva genes para la utilización de este ácido, incluye transportadores y enzimas pero los genes de sialidase están ausentes. En el caso de Propi carrol tiene genes de biosíntesis de ácido sialico.
Las múltiples cepas proveen la versatilidad génica necesaria para permitir a las especies establecerse bajo presiones selectivas como son los ataques de fagos. Por lo que las bacterias dominantes que aparecen en periodos aplazados están mejor adaptadas a las condiciones del intestino que las que proliferaron en etapas tempranas.
Desde la secuenciación de las comunidades microbianas de aguas superficiales oceánicas del Mar de los Sargazos realizado por Venter y su equipo (1), los estudios metagenómicos han revelado una gran diversidad genómica nunca antes vista en muestras ambientales, y han ayudado a avanzar en el estudio de comunidades microbianas, sin embargo, la naturaleza fragmentaria de los datos hasta ahora no ha permitido ensamblar los genomas individuales a partir de una muestra ambiental. Y esto es importante ya que la secuenciación de genomas completos, es decir el conocer el total de los genes contenidos dentro del genoma de una especie, permite e resolver incógnitas fisiológicas y ecológicas de ciertos organismos e inferir las necesidades de crecimiento de otros, dando sentido ecológico a los datos obtenidos. En un recién artículo publicado hace días, se reportó el ensamblaje (casi en su totalidad) de 8 genomas individuales a partir de muestras metagénomicas fecales, siendo uno de los pocos estudios donde se obtiene tal resolución a partir de muestras metagénomicas. Para esto, los autores desarrollaron herramientas bionformáticas para poder llevar a cabo el ensamblaje de los genomas completos, con mayor calidad y resolución. Apesar de que este trabajo cuenta con una estrategia bioinformática muy buena, no cuenta con una hipótesis ni tampoco una estrategia experimental, lo cual se refleja en su falta de replicas y en su muestreo, imposibilitando hacer inferencias reales, con sentido biológico, observando diferencias significativas. Lo anterior me hace pensar que los autores solo querían probar la eficiencia de su pipeline y sofwares bionformaticos para el ensamblado de genomas completos, lo cual también se hace evidente en su conclusión. Si este trabajo se hubiera realizado con mas cuidado en el diseño de la estrategia experimental, eligiendo con cuidado los individuos para muestrar, bajo condiciones similares, y con un mejor marco teórico se hubieran obtenido resultados más interesantes.
(1) Venter, J.C. et al. 2004.Environmental Genome Shotgun Sequencing of the Sargasso Sea. Science 304(5667), 66-74
Control de lectura 47
Time series community genomics analysis reveals rapid shifts in bacterial species, strains, and phage during infant gut colonization Sharon, I. et al. Time series community genomics analysis reveals rapid shifts in bacterial species, strains, and phage during infant gut colonization. Genome research 23, 111–20 (2013).
Las condiciones fisicoquímicas del cuerpo humano van cambiando durante los primeras etapas del desarrollo del recién nacido y así también la microbiota que nos acompaña desde el momento de nuestro nacimiento. De todo los linajes bacterianos que posee un infante, la abundancia y composición de la comunidad cambia. En las primeras etapas, se posee cierta composición de bacterias con determinadas abundancias, dominando algunos linajes la comunidad. Con el tiempo estas abundancias fluctúan y cambia la composición de la comunidad. Este cambio en la comunidad de microbios habitantes de los intestinos de una población de infantes es lo que se abordó en este estudio. Es de importancia estudiar esto pues el microbioma juega un papel especial en determinar la salud del ser humano, en especial aquellos que habitan el tracto intestinal. Han sido más de 1000 especies detectadas en los intestinos. Cambia el enfoque de este estudio con respecto a otros para la caracterización taxonómica de la comunidad. Es increíble cómo pueden construir genomas a partir de muestras de DNA total de la comunidad. Se hizo un estudio a lo largo del tiempo de muestras de microbioma intestinal de relativamente baja complejidad de niños recién nacidos prematuros. Aplicaron los nuevas técnicas de secuenciación, ensamblado y anotación funcional para reconstruir genomas de una manera tan confiable como si se hiciera a partir de cepas aisladas. Los resultados de este estudio dan pistas de los cambios metabólicos asociados a la composición de la comunidad.
El trabajo presentado es interesante pues con la tecnología de análisis metagenómico (Illumina) logran ensamblar 6 genomas completos, 9 casi completos y 3 genomas virales al 100% en un estudio de series de tiempo sobre la comunidad gastrointestinal durante el primer mes (día 15 al 24) de vida en un niño prematuro (a la semana 26 de gestación) al que se le tomaron un total de 11 muestras. Lo interesante es que algunas de las especies secuenciadas son bacterias que representan el 0.5 y 1% de la comunidad, lo que demuestra también la importancia de las especies no dominantes. Entre las especies dominantes que en estudios previos se habían secuenciado completamente están Serratia y Citrobacter. Otro punto notorio es que se observan cambios drásticos en la abundancia relativa a nivel de cepas de Staphylococcus epidermis y se siguen los cambios asociados en los fagos (secuenciados también) que los infectan. Es interesante también el método que utilizaron para ensamblar los genomas a partir de lecturas de 100pb en promedio pero que se resume en la gran cantidad de redundancia y un novedoso algoritmo en donde se ensambla jerárquica e iterativamente tomando en cuenta el nivel de cobertura que caracteriza las distintas especies presentes. Y asimismo para la asignación taxonómica se hace de forma similar en cuanto a utilizar perfiles de abundancia (cobertura) de los escafolds ensamblados (mayores a 500 y hasta 6000 pb) para facilitar el proceso, lo que agrupa los datos distinguiendo especies (fig 1). La composición en abundancias relativas se hizo tanto para especies abundantes como raras y es notorio los cambios en las proporciones de las abundantes pero sobre todo y en mayor medida los cambios en la composición de las raras. Me parece que sobre el estudio es de resaltar que logran detectar (y ensamblar) la diversidad a nivel de especies y cepas dando la debida importancia a las poblaciones que no son para nada las predominantes, pero que pueden desempeñar funciones importantes en la dinámica temprana de colonización. Por ejemplo, las tres cepas de S. epidermidis en donde hay una dinámica que se sugiere está asociada a la infección de los fagos (profagos), en donde la proliferación de una cepa coincide con la disminución de otra. Por otra parte las especies de S. hominis, S. lugdunensis y S. aureus ilustran los cambios a nivel de especies en la comunidad. Para el caso de las nuevas especies identificadas de Propionibacterium hay diferencias entre las etapas iniciales y tardías de la colonización, además de que se compara el metabolismo de los genotipos a nivel de las enzimas y proteínas, y se encuentra su capacidad para metabolizar el inositol y ácido siálico de estas especies así como posiblemente una repartición de funciones entre ellas.
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